В центре внимания синдром ГВОЗДИКИ

Apr 29, 2024

Вероятно, вы никогда не слышали о синдроме ГВОЗДИКИ. Это очень редкое генетическое заболевание, связанное с избыточным ростом, настолько редкое, что на сегодняшний день во всем мире выявлено менее 200 случаев.

Исследователи полагают, что мутации гена PIK3CA лежат в основе этого заболевания, которое проявляется в виде жировых разрастаний, а также сосудистых и суставных аномалий. (Название синдрома — ГВОЗДИКА — представляет собой аббревиатуру, обозначающую врожденное липоматозное разрастание с сосудистыми пороками развития, эпидермальными невусами и сколиозом/скелетными/спинномозговыми аномалиями.)

Люди с ГВОЗДИКОЙ имеют большие массы жировой ткани, сложные сосудистые пороки развития, участки заросшей кожи, проблемы с позвоночником, другие аномалии костей и суставов, а также ригидность или слабость мышц. Эти симптомы могут присутствовать при рождении или появиться позже, в раннем детстве.

Интересно, что эти аномалии чрезмерного роста могут прекратиться в детстве или продолжаться во взрослом возрасте.

Сегодня День распространения информации о синдроме ГВОЗДИКИ. В этой статье будет рассмотрена история этого заболевания, его генетические и молекулярные основы, а также текущие варианты лечения.

Это состояние было впервые описано как отдельный синдром в 2007 году Джули С. Сапп и группой исследователей из Национального института исследований генома человека Национальных институтов здравоохранения. Они впервые придумали название «врожденное липоматозное разрастание», «сосудистые пороки развития» и «эпидермальные невусы», или «ГВОЗДИКА».

В 2009 году Ахмад И. Аломари из Детской больницы Бостона расширил аббревиатуру до ГВОЗДИКИ, чтобы подчеркнуть связь аномалий скелета и позвоночника с этим заболеванием.

Однако отчет немецкого врача Германа Фридберга под названием «Гигантизм правой нижней конечности», опубликованный в 1867 году, вероятно, является первым известным письменным описанием синдрома.

ГВОЗДИКА является частью спектра избыточного роста, связанного с PIK3CA, или PROS, который охватывает ряд генетических нарушений, которые приводят к чрезмерному росту и обезображиванию различных частей тела из-за мутаций в гене PIK3CA.

Эти расстройства имеют перекрывающиеся симптомы и общие мутации гена PIK3CA в клетках пораженных участков тела.

Кроме того, все они, как и расстройства спектра, проявляются в широком диапазоне симптомов и тяжести, и не все пациенты имеют одинаковый фенотип.

Это связано с тем, что генетические мутации, вызывающие PROS, представляют собой соматические мозаичные мутации, которые возникают спорадически и спонтанно в некоторых клетках во время постзиготического развития эмбриона в утробе матери. Таким образом, мутации присутствуют не во всех клетках, а разрастаются только определенные участки тела, начиная от отдельных пальцев и заканчивая целыми конечностями, туловищем или мозгом.

Такая большая гетерогенность симптомов особенно затрудняет постановку стандартных диагнозов, наблюдение и классификацию этих заболеваний.

Как заболевание, вызванное соматическими мутациями PIK3CA, ГВОЗДИКА не передается по наследству. Более того, на данный момент не известны факторы риска, которые могли бы сделать эти мутации более или менее вероятными. При этом заболевание с одинаковой вероятностью поражает мужчин и женщин.

Считается, что синдром гвоздики возникает в результате соматических активирующих мутаций в гене PIK3CA на хромосоме 3 (3q26.32.6) на ранних стадиях эмбрионального развития.

Ген PIK3CA человека кодирует белок фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназу, или субъединицу альфа PIK3, или PIK3CA/p110α. Это вышестоящий регулятор клеточного сигнального пути PI3K/AKT/mTOR.

Этот сигнальный путь играет решающую роль в контроле клеточного цикла. Он способствует росту клеток и регулирует их созревание, ангиогенез, выживаемость и метаболизм. Путь состоит из ряда киназ, которые регулируются посредством фосфорилирования и дефосфорилирования специфическими киназами, фосфатазами, белками обмена GTP/GDP, адаптерными белками и каркасными белками.

В целом, передача сигнала в сигнальном пути клеток PI3K/AKT/mTOR начинается с активации трансмембранных рецепторов, таких как рецепторные протеинтирозинкиназы, или RTK, и рецепторы, связанные с G-белком, или GPCR. Активация RTK приводит к активации PI3K с помощью каталитического домена PIK3CA путем непосредственного присоединения одного из двух доменов SH2 в адапторной субъединице PI3K (например, p85) к консенсусным остаткам фосфотирозина активированной RTK. Активированный PIK3CA затем производит второй мессенджер фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат или PtdIns(3,4,5)P3 из PtdIns(4,5)P2.